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    公开号:WO1986006078A1
    申请号:PCT/DE1986/000156
    申请日:1986-04-10
    公开日:1986-10-23
    发明作者:Dieter Bittler；Henry Laurent；Klaus Nickisch；Petra Rach
    申请人:Schering Aktiengesellschaft；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] D e r m a t i c a
    [0002] Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
    [0003] Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1 mit R1 in der Bedeutung von Wasserstoff und R2 in der Bedeutung einer Methylgruppe sind vorbekannt. Auch wurde bereits beschrieben, daß das 17,17-Dimethyl-18-nor-4,13-androstadien- 3-on und das 17,17-Dimethyl-18-nor-5α-androst-13-en-3-on bei systemischer Applikation schwach antiandrogen wirksam sind (Steroids 2 , 1963, 185 und Steroids 4, 1964, 433). Ferner wurde auch das 17α-Ethyl-17ß-methyl-4,13-androstadien-3-on bereits in der Literatur erwähnt (Chem. Ber. 99,1966,3836 und Chem. Ber. 100, 1967, 1169), ohne daß etwas über dessen pharmakologische Wirksamkeit ausgesagt wurde.
    [0004] Es wurde nun gefunden, daß die obengenannten vorbekannten Verbindungen und die übrigen zuvor unbekannten Substanzen der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1 überraschenderweise bei epidermaler Applikation eine starke topische antiandrogene Wirksamkeit besitzen. Zur Bestimmung der antiandrogenen Wirksamkeit wird die Beeinflussung der androgenabhängigen Lipogenese durch die epidermale Applikation der Substanzen wie folgt ermittelt:
    [0005] Männliche, fertile syrische Goldhamster im Gewicht von etwa 80 bis 100 g werden kastriert und mit täglich 0,1 mg Testosteronpropionat subkutan substituiert. Das rechte Ohr jedes Versuchstieres wird zweimal täglich mit je 0,01 ml einer 1 %igen Lösung der Testsubstanz in Aceton (beziehungsweise bei der Kontrollgruppe nur mit 0,01 ml Lösungsmittel) drei Wochen lang behandelt. Dann werden die Tiere getötet und aus dem behandelten rechten Ohr sowie dem unbehandelten linken Ohr jeweils ein definiertes Gewebeareal von 8 mm Durchmesser ausgestanzt. Ventrale und dorsale Seite der Ausstanzungen werden entlang des Ohrknorpels voneinander getrennt, unverzüglich in Dulbecco's Modifikation of Eagle's Medium, dem 4 mMol Glutamin und 10 % Kälberserum zugesetzt war und das zur Vermeidung von mikrobieller Kontamination 100 IE/ml Pencillin, 100 μg/ml Streptomycin, 125 μg/ml Kanamycin, 25 IE/ml Nystatin und 10 μg/ml Gentamycin enthält, überführt und eine Stunde lang bei 37 °C inkubiert.
    [0006] Danach bringt man die Ausstanzungen unter sterilen Bedingungen in frisches Kulturmedium, das 1 μCi/ml C14 markiertes Natriumacetat enthält und inkubiert 4 Stunden lang bei 37°C. Anschließend gibt man die Proben in 2 ml einer Proteolyse-Lösung aus 0,05 Mol Tris-Puffer vom pH = 7,5, 0,01 mol Dinatriumethylendiamintetraessigsäure, 0,5 % Natriumdodecylsulfat und 0,1 % Proteinase K ( Firma E. Merck A.G. Darmstadt, Bundesrepublik Deutschland), und inkubiert 24 Stunden lang bei 37 °C.
    [0007] Die so erhaltenen Proben werden einmal mit 5 ml Chloroform und nochmals mit 3 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte im Vakuum eingeengt und ihr Gehalt an radiomarkierten Lipiden im Sziπtillationszähler ermittelt. Die prozentuale Hemmung der Lipogenese der behandelten Kontrollgruppe wird durch Vergleich mit der nur mit Lösungsmittel behandelten Kontrollgruppe berechnet.
    [0008] Die nachfolgende Tabelle zeigt die in diesen Tests erhaltenen Ergebnisse.
    Bei subcütaner Applikation zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1 nur geringe oder keine systemische antiandrogene Wirksamkeit.
    [0009] Zur Herstellung von Dermatica können die Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1 mit den üblichen Trägersubstanzen zu Lösungen, Gels, Salben, Pudern oder anderen Präparaten verarbeitet werden. Geeignete Trägersubstanzen sind zum Beispiel Wasser, Ethanol, Propanol, Glycerin, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxypolymethylen u.s.w. Das topisch wirksame Antiandrogen liegt vorzugsweise in einer Konzentration von 0,05 bis 5,0 Gewichtsprozenten, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparates vor. Die Präparate können zur topischen Behandlung von Erkrankungen, wie Akne, Seborrhoe, Alopezie und Hirsutismus verwendet werden.
    [0010] Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß Patentanspruch 1, welche als Substituenten R2 beispielsweise eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine see. -Butylgruppe eine Isobutylgruppe oder eine tert. -Butylgruppe - die vorzugsweise terminal durch beispielsweise eine Acetoxygruppe, durch eine Propionyloxygruppe, eine Butyryloxygruppe, eine Dimethylacetoxygruppe, eine Trimethylacetoxygruppe, eine Valeryloxy-gruppe oder eine Capronylαxygruppe substituiert sein können - tragen können, lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen. Geeignete Herstellungsverfahren sind beispielsweise die in den Patentansprüchen 19 und 20 gekennzeichneten Verfahren, welche unter Bedingungen durchgeführt werden können, die dem Fachmann wohl bekannt sind (Steroids 4, 1964, 433 ff, Chem. Ber. 99, 1966, 3836 ff und Chem. Ber. 100, 1967, 1169) und an Hand typischer Vertreter in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen näher erläutert werden. A) Ausführunqsbeispiele betreffend das erfindunqsqemäße Verfahren
    [0011] Beispiel 1
    [0012] Eine Lösung von 1,5 g 17ß-Hy droxy-1α-methyl-17α-propyl-5α-androstan-3-on in 45 ml Essigester und 6 ml Acetanhydrid wird mit 0,06 ml 70 %iger Perchlorsäure versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit pyridinhaltigem Eiswasser verdünnt, die Essigesterphase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen werden 1,7 g rohes 3-Acetoxy-1α,17ß-dimethyl-17α-propyl-18-nor-5α-androsta-2,13-dien erhalten.
    [0013] Die Lösung von 1,5 g 3-Acetoxy-1α,17ß-dimethylt-17α-propyl-18-nor-5α-androst-2,13-dien in 30 ml Methanol und 15 ml Tetrahydrofuran wird mit 4,5 ml konzentrierter Salzsäure 17 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Diethylether verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 1,04 g 1α,17ß-Dimethyl-17α-propyl-18-nor-5α-androst-13-en-3-on vom Schmelzpunkt 88-90° C.
    [0014] Beispiel 2
    [0015] Eine Lösung von 700 mg 17ß-Hydroxy-1α,17α-dimethyl-5α-androstan-3-on io 5 ml 99 %iger Ameisensäure wird 5 Minuten bei 100° C gerührt. Die Reaktionslösung wird anschließend in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Dichlormethan aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es werden 350 mg lα,17,17-Trimethyl-18-nor-5α-androst-13-en-3-on vom Schmelzpunkt 135,7° C erhalten. Beispiel 3
    [0016] Eine Lösung von 6,5 g 17α-Ethyl-3,3-ethylendioxy-1α-methyl-5α-androstan-17ß-ol in 65 ml 99 %iger Ameisensäure wird 15 Minuten bei 100° C gerührt und wie im Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 4,05 g 17α-Ethyl-1α,17ß-dimethyl-18-nαr-5α-androst-13-en-3-on vom Schmelzpunkt 122,6° C.
    [0017] Beispiel 4
    [0018] 4,5 g 17α-Butyl-17ß-hydroxy-1α-methyl-5α-androstan-3-on werden unter den im Beispiel 2 beschriebenen Bedingungen umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Kieselgel erhält man 2,17 g 17α-Butyl-1α,17ß-dimethyl-18-nor-5α-androst-13-en-3-on als viskoses Öl.
    [0019] Beispiel 5
    [0020] Eine Lösung von 1,0 g 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-1α-methyl-5α-andrαstan-3-on in 10 ml Propionsäure wird mit 10 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Diethylether verdünnt, mit Wasser und Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Es werden 780 mg 1α,17ß-Dimethyl-17α-(3-propiαnyloxypropyl)-18-nαr-5α-androst-13-en-3-on als viskoses Öl erhalten.
    [0021] Beispiel 6
    [0022] 1,0 g 17ß-Hydroxy-17α-(4-hydroxybutyl)-1α-methyl-5α-androstan-3-on werden unter den im Beispiel 5 beschriebenen Bedingungen umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 810 mg lα, 17ß-Dimethyl-17oc-(4-propionyl-oxybutyl)- 18-nor-5α-androst-13-en-3-on als zähes Öl erhalten. Beispiel 7
    [0023] Eine Lösung von 790 mg 17ß-Hydrαxy-1α,17α-dimethyl-4-androsten-3-on in 30 ml konzentrierter Ameisensäure wird 10 Minuten auf 100° C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird chromatographiert. Die mit 9 bis 19 % Diethylether-Pentan eluierten Fraktionen enthalten 500 mg, die aus Pentan umkristallisiert, 190 mg 1α,17,17-Trimethyl-18-nor-4,1,3-androstadien-3-on vom Schmelzpunkt 69,5° C ergeben.
    [0024] UV:ε 241 = 12 800.
    [0025] Beispiel 8
    [0026] 1,0 g 17ß-Hydroxy-1α-methyl-17α-pentyl-4-androsten-3-on werden unter den im Beispiel 7 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Das Rohprodukt wird chromatographiert. Die mit 22 bis 34 % Diethylether-Pentan eluierten Fraktionen enthalten 1,08 g, die aus Pentan umkristallisiert, 460 mg 1α,17ß-Dimethyl-17α-pentyl-18-nor-4,13-androstadien-3-on vom Schmelzpunkt 59,1° C ergeben. UV:ε 240 = 13 500.
    [0027] Beispiel 9
    [0028] 1,0 g 17α-(4-Acetoxybutyl)-17ß-hydrαxy-1α-methyl-4-androsten-3-onwerden unter den im Beispiel 7 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Das Rohprodukt wird chromatographiert. Mit 38 bis 44 % Diethylether-Pentan eluiert man 356 mg 17α- (4-Acetoxybutyl)-1α,17ß-dimethyl-18-nor-4,13-androstadien-3-on in Form eines viskosen Öls. UV: ε 241 = 12 600.
    [0029] Beispiel 10
    [0030] Eine Lösung von 20,0 g 17ß-Hydroxy-17α-methy1-4-androsten- 3-on in 76 ml konzentrierter Ameisensäure wird 10 Minuten auf 100° C erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird chromatographiert. Man erhält 15,80 g 17,17-Dimethyl-18-nor-4,13-androstadien-3-on in Form eines Öls, das nach einiger Zeit kristallin erstarrt. Schmelzpunkt 68° C. UV: ε 238 = 16 200.
    [0031] Beispiel 11
    [0032] 2,0 g 17ß-Hydroxy-17α-methyl-5α-androstan-3-on werden unter den im Beispiel 10 angegebenen Bedingungen in 17,17-Dimethyl-18-nor-5α-androst-13-en-3-on überführt. Ausbeute: 1,68 g. Schmelzpunkt: 139,0° C.
    [0033] Beispiel 12
    [0034] 3,0 g 17α-Ethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on werden unter den im Beispiel 10 angegebenen Bedingungen umgesetzt. Das Rohprodukt wird chromatographiert. Die mit 39 bis 44 % Diethylether-Pentan eluierten Fraktionen enthalten 2,45 g öliges 17α-Ethyl-17ß-methyl-18-nor-4,13-androstadiedn-3-on, das nach dem Stehenlassen kristallin erstarrt. Schmelzpunkt: 56,2° C. UV: ε 238 = 16 100.
    [0035] Beispiel 13
    [0036] Eine Lösung von 1,0 g 17ß-Hydroxy-17α-propyl-4-androsten-3-on in 2 ml Essigsäure und 2 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser neutralgewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt. Man erhält 666 mg 17ß-Methyl-17α-propyl-18-nor-4,13-androstadien-3-on als zähes Öl, das nach einiger Zeit kristallin erstarrt. Schmelzpunkt 80,3° C. UV: ε 240 = 16 600. Beispiel 14
    [0037] 1,0 g 17α-(3-Acetoxypropyl)-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on werden unter den im Beispiel 13 beschriebenen Bedingungen in 17α-(3-Acetoxypropyl)-17ß-methyl-18-nor-4,13-androstadien-3-on überführt. Ausbeute: 670 mg (ölig). UV: ε 240 = 16 300.
    [0038] Beispiel 15
    [0039] 1,0 g 17ß-Hydroxy-17α-(4-propionyloxybutyl)-4-androsten-3-on werden unter den im Beispiel 13 beschriebenen Bedingungen, jedoch mit Propionsäure anstelle von Essigsäure, in 17ß-Methyl-17α-(4-propionyloxybutyl)-18-nor-4,13-androstadien-3-on überführt. Ausbeute 667 mg (ölig). UV:ε 241 = 16 100.
    [0040] B) Ausführungsbeispiele betreffend pharmazeutische Präparate
    [0041] Beispiel 1 a) Herstellung der Öl/Wasser-Emulsion.
    [0042] 10,00 g Dinatriumedetat und 10,00 g Chlorquinaldol werden in 300,00 g gereinigtem demineralisiert em Wasser gelöst und mit 10,00 g Carbopol (R) versetzt.
    [0043] Diese Mischung wird unter kräftigem Rühren in eine Schmelze von 80,00 g Vaseline (DAB 8) - DAB ist die Abkürzung für das Deutsche Arzneibuch, amtliche Ausgabe, 8. Auflage
    [0044] 1978 - 40,00 g Stearylalkohol, 30,00 g MYRJ(R) und
    [0045] 50,00 g Pur-oba-Öl eingetragen. Man rührt die Mischung noch solange, bis eine Emulsion mit einer Teilchengröße von 20-70 μm entsteht.
    [0046] b) Herstellung der Wasser/Öl-Emulsion.
    [0047] 230,00 g gereinigtes demineralisiert es Wasser werden unter kräftigem Rühren in eine Schmelze von 220,00 g Vaseline (DAB 8), 10,00 g Dehymuls(R) und 10,00 g Cera alba eingetragen. Man rührt die Mischung noch solange, bis eine Emulsion mit einer Teilchengröße von 20-70 μm entsteht.
    [0048] c) Herstellung einer Creme.
    [0049] Die Wasser/Öl-Emulsion wird unter kräftigem Rühren unter einem Vakuum von 10 torr in die Öl/Wasser-Emulsion eingetragen. Man rührt noch solange, bis eine Dispersion mit einer Teilchεngröße von 10 bis 50μm entsteht, und entfernt das Vakuum.
    [0050] In 95,000 g dieser Salbengrundlage setzt unter Rühren 5,000 g 17α,17ß-Dimethyl-18-nor-4,13-androstadien-3-on - mikronisiert; Teilchengröße vorwiegend 1 bis 20 μm - zu und rührt bis sich der Viirkstαff in der Salbengrundlage gleichmäßig verteilt hat. B eis piel 2
    [0051] 97,000 g der gemäß Beispiel 1 c hergestellten Salbengrundlage wird mit 8,000 g 1α,17,17-Trimethyl-18-nor-5α-androst-13-en-3-on - mikronisiert; Teilchengröße vorwiegend 1 bis 20μm - versetzt und gerührt bis sich der Wirkstoff in der Salbengrundlage gleichmäßig verteilt.
    [0052] Beispiel 3
    [0053] 95,000 g der gemäß Beispiel 1 c hergestellten Salbengrundlage wird mit 5,000 g 17α-Ethy 1-1α,17ß-dimethyl-18-nor-5α-androst-13-en-3-on - mikronisiert; Teilchengröße vorwiegend 1 bis 20μ - versetzt und gerührt bis sich der Wirkstoff in der Salbengrundlage gleichmäßig verteilt.
    [0054] Beispiel 4
    [0055] 95,000 g der gemäß Beispiel 1 c hergestellten Salbengrundlage werden mit 5,000 g 17α-(3-Acet αxypropy 1)-17ß-methyl-18-nor-4,13-androstadien-3-on versetzt und gerührt bis sich der Wirkstoff in der Salbengrundlage gleichmäßig verteilt hat.
    [0056] Beispiel 5
    [0057] 45,000 g Vaseline (DAB-8), 19,600 g Paraffinöl, 5,000 g Cetylalkohol, 5,000 g Bienenwachs und 5,000 g Sorbitansesquinolat werden zusammengeschmolzen, mit einer Lösung von 0,2000 g p-Hydroxybenzoesäureester in 15,2 g entmineralisiertem Wasser versetzt und bei 50° C emulgiert. Dann läßt man die Emulsion erkalten versetzt sie mit 5,000 g 1α,17,17-Trimethyl-18-nor-4,13-androstadien-3-on - mikronisiert; Teilchengröße vorwiegend 1 bis 20μm - und rührt bis sich der Wirkstoff in der Salbengrundlage gleichmäßig verteilt hat.
    权利要求:
    ClaimsPatentansprüche
    1. Dermatica, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein oder zwei 17ß-Methyl-18-norsteroide der allgemeinen Formel I
    worin ..... eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt,
    R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und
    R2 eine gegebenenfalls durch eine 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkanoy loxygruppe substituierte Alkylgruppe mit maximal 6 Kohlenstoffatomen darstellt, enthalten.
    2. Dermatica gemäß Patentanspruch 1 in Form einer Lösung, Salbe, Creme oder Lotion.
    3. Dermatica gemäß Patentanspruch 1 in Form eines Pulvers.
    4. 17ß-Methyl-18-nor-steroide der allgemeinen Formel I a
    worin, ..... eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt und
    R2 eine gegebenenfalls durch eine 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkanoy loxy gruppe substituierte Alkylgruppe mit maximal 6 Kohlenst offatomen bedeutet.
    5. 17ß-Methyl-18-nor-steroide der allgemeinen Formel I b
    worin, ..... eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt und
    R'2 eine gegebenenfalls durch 2 bis 6 Kohlenst offatome enthaltende Alkanoy loxy gruppe substituierte Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenst offatomen oder falls eine Einfachbindung ist auch eine Ethylgruppe bedeutet.
    6. 1α,17ß-Dimethyl-17α-propyl-18-nor-5α-androst-13-en-3-on.
    7. 1α,17,17-Trimethyl-18-nor-5α-androst-13-en-3-on.
    8. 17α-Ethyl-1α,17ß-dimethyl-18-nor-5α-androst-13-en-3-on.
    9. 17α-Butyl-1α,17ß-dimεthyl-18-nor-5α-androst-13-en-3-on.
    10. 1α,17ß-Dimethyl-17α-(3-propionyloxypropyl)-18-nor-5α-an- drost-13-en-3-on.
    11. 1α,17ß-Dimεthyl-17α-(4-propionyloxybutyl)-18-nαr-5α- androst-13-en-3-on.
    12. 1α,17,17-Trimethyl-18-nor-4,13-androstadien-3-on.
    13. 1α,17ß-Dimethyl-17α-pentyl-18-nor-4,13-androstadien-3-on.
    14.. 17α-(4-Acεtoxybutyl)-1α,17ß-dimethyl-18-nor-4,13-androstadien-3-on.
    15. 17ß-Methyl-17α-propyl-18-nor-4,13-androstadien-3-on.
    16. 17α-(3-Acetoxypropyl)-17ß-methyl-18-nor-4,13-androstadien-3-on.
    17. 17ß-Methyl-17α-(4-propionyloxybutyl)-18-nor-4,13-androstadien-3-on.
    18. Dermatica, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein 17ß-Methyl-18-nor-steroid gemäß Patentanspruch 6 bis 17 enthalten.
    19. Verfahren zur Herstellung von 17ß-Methyl-18-nor-steroiden der allgemeinen Formel Ia gemäß Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Steroid der allgemeinen Formel IIa
    worin ..... und R2 die im Anspruch 4 genannte Bedeutung besitzt mittels Säuren dehydratisierend umlagert.
    20. Verfahren zur Herstellung von 17ß-Mεthyl-18-nor-steroiden der allgemeinen Formel I b gemäß Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Steroid der allgemeinen Formel II b
    worin ..... und R'2 die im Anspruch 5 genannte Bedeutung besitzen mittels Säuren dehydratisierend umlagert.
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    EP0218647A1|1987-04-22|
    DE3685712D1|1992-07-23|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1986-10-23| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): JP US |
    1986-10-23| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
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    1987-04-22| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1986902325 Country of ref document: EP |
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    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    DE19853514272|DE3514272A1|1985-04-17|1985-04-17|Dermatica|
    DEP3514272.3||1985-04-17||DE19863685712| DE3685712D1|1985-04-17|1986-04-10|Dermatica.|
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